גנטיקה ב- FD כתבה - דר' עינת שירן להגדלה לחץ על התמונה כיצד מועברת המחלה ? תורשת FD מהו הפגם הגנטי ב- FD ולמה הוא גורם? מהי הפתולוגיה? האם אפשר לזהות מראש מי נשא? מי צריך להיבדק? היכן אפשר להיבדק? אבחון טרום לידתי אבחון טרום השרשה (PGD)  כיצד מועברת המחלה ? מרכז המידע והבקרה על כל המתרחש בתוך כל אחד מתאי הגוף הן שתי חומצות הגרעין הנקראות DNA ו- RNA . ה- DNA מכיל את החומר הגנטי של התא, אשר בא לידי ביטוי בסופו של תהליך ע"י יצירת חלבון. למולקולת ה- DNA צורה מפותלת המכונה "סליל כפול". מולקולת ה- DNA מורכבת ממקטעים רבים בני ארבע תת יחידות החוזרות על עצמן, ונקראות חומצות גרעין (נוקלאוטידים) כל קטע משמעותי של DNA המכיל מידע על מבנה של חלבון או הוראות הפעלה , נקרא בשם גן (gene) יש גנים מבניים, שהמידע בתוכם הוא קוד למבנה של חלבון, יש גנים מווסתים שהמידע שבהם הוא הוראות הפעלה או אי הפעלה. יש קטעים ארוכים מאד של DNA שאינם מכילים מידע- הם אינם גנים ותפקידם עדיין לא ברור. הקוד לבניית חלבון מסוים במקטע הקרוי גן, עובר שעתוק ע"י RNA ותרגום לבניית תוצר סופי – חלבון. ה- DNA ובו הגנים השונים מרוכז במבנה הקרוי כרומוזום. לכל אחד מאיתנו 23 זוגות כרומוזומים (סה"כ 46) בכל תאי הגוף ובתוכם הגנים, מלבד תאי הזרע ותאי הביציות המכילים 23 כרומוזומים בלבד. כאשר הם מתאחדים והופכים לעובר, תאי העובר מכילים גם הם 23 זוגות כרומוזומים (סה"כ 46). הגנים קיימים בזוגות, שמקורם מכל אחד מההורים. עותק גן אחד מקורו מביצית האם והעותק השני מזרע האב. כל הורה מעביר גן אחד מתוך זוג הנמצא אצלו (או אצלה) כדי ליצור זוג חדש של גנים אצל הוולד, וכך מועברות תכונות משפחתיות מדור לדור באמצעות הגנים. דיסאוטונומיה משפחתית(FD) מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. המונח "אוטוזומלי", פירושו שהגן ל- FD אינו נישא על גבי כרומוזום המין, ולכן גם הזכר וגם הנקבה יכולים לחלות במחלה במידה שווה. פירוש המונח "רצסיבית" הוא "נסוג". אם מזווגים את גן ה- FD הפגום עם גן רגיל תקין, ישתלט הגן התקין (גן ה- FD יהיה הגן הנסוג). אותו אדם לא יחלה ב-FD ולא יופיעו בו שום סימנים מחשידים למחלה. הוא רק יהיה נשא של הגן. "נשא" הוא אדם הנושא בגופו גן אחד של FD וגן אחד רגיל אשר משתלט על גן ה- FD הפגום- ה"נסוג". כאשר שני ההורים הם נשאים, וכל אחד מהם תורם לעובר גן אחד פגום, לעובר יהיו שני גנים פגומים של FD וייוולד ילד החולה במחלה. שני הוריו של ילד חולה FD נושאים, כל אחד לחוד, גן אחד של המחלה אשר עבר אליהם בתורשה מהוריהם. גם ההורים ירשו את הגן מהוריהם אשר גם הם ירשו אותו מהוריהם וכן הלאה. המחלה פוגעת ביהודים ממוצא אשכנזי. שכיחות הנשאים בין האשכנזים היא 3% (כמו במחלת טיי זקס למשל). בקרב זוגות אשכנזים לא מעורבים, (כל אחד מהורי בני הזוג הוא אשכנזי) שכיחות הנשאות של הגן ל-FD היא 1:32 מבין האשכנזים יוצאי פולין השכיחות גבוהה עוד יותר ומגיעה לכדי 1:18. שכיחות הנשאות בזוגות מעורבים (אחד מההורים אשכנזי והשני ממוצא ספרדי) הינה 1:56 מאחר והגן הוא נפוץ, לעתים קרובות מתחתנים שני נשאים של הגן זה עם זו. מאחר ואין לנשא כל תסמין של FD לא ניתן לזהות מראש אם האדם נשא של המחלה, אלא אם נבדק בבדיקות סקר גנטיות מקדימות או אם הוא/היא נעשים הורים לילד החולה ב- FD. שכיחות המחלה בישראל ביהודים אשכנזים היא 1:3700 לידות.  תורשת FD אם זירעון של האב הנושא את הגן ל- FD מתאחד עם ביצית האם שגם היא נושאת את הגן ל- FD התוצאה תהיה ילד עם שני גנים של FD ולכן הילד שייוולד יהיה חולה במחלה. מזרע שאינו נושא הגן למחלת ה – FD ( זירעון המכיל גן תקין ) המתאחד עם ביצית שיש בה את הגן למחלת ה- FD ייוולד ילד נשא של המחלה . ולהיפך- ילד יכול להיות נשא של המחלה, אם זירעון הנושא את הגן למחלה יתאחד עם ביצית ללא הגן ל- FD • במידה שזרעון שאין בו את הגן ל- FD יתאחד עם ביצית שאין בה את הגן ל- FD הילד לא ירש את גן ה- FD מהוריו, ולכן לא יהיה נשא וכמובן גם לא חולה. לכן, כאשר שני ההורים הם נשאים של FD יש בכל הריון סיכוי של: * אחד מתוך ארבעה (%25) שהילד יולד עם FD * שנים מתוך ארבעה (%50) שהילד יהיה נשא של גן ה- FD אך לא יהיה חולה במחלה. * אחד מתוך ארבעה (%25) שהילד לא ישא אף גן של FD ולכן יהיה בריא וגם לא נשא של המחלה. סיכויים אלה מתייחסים לכל הריון והריון מחדש, ללא קשר אם הזוג הוא כבר הורה לילדים חולי FD או לא. המפגש בין הביצית והזירעון הגורמים להפריה, הם מקריים לגמרי. אין כל דרך לצפות מראש או לשלוט בגנים שיועברו לילדיכם. לכן, יש משפחות אשר להן יותר מילד אחד חולה (לעיתים 2-5 ילדים חולים במשפחה אחת).  מהו הפגם הגנטי ב- FD ולמה הוא גורם? בינואר 2001 אותר הגן הגורם למחלה ע"י 2 קבוצות חוקרים מארה"ב בסיוע קבוצת חוקרים מישראל. הגן הגורם למחלה נקרא IKBKAP והוא מצוי על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 9 - 9q31 . הגן הפגום מקודד למוטציה בחלבון IKAP - גורם לדילוג על אקסון (exon) 20 ובכך יוצר mRNA פגום אשר ממנו נוצר חלבון פגום. ביטוי mRNA שמקודד לחלבון המוטנטי שונה בין הרקמות. רמתו נמוכה בעיקר במערכת העצבים. לכן רב ביטוי המחלה הוא במערכת העצבים ונספחיה (בתאי הדם למשל רמת החלבון התקין קרובה לרמה הנורמאלית ) תפקידו של החלבון עדיין לא ברור ונמצא במחקר במספר מרכזים רפואיים לצורך פיתוח תרופות להקלה על תסמיני המחלה ועצירת הידרדרות וכולל אפשרות של gene therapy בחולים. עד כה זוהו 3 מוטציות- 1. המוטציה הנפוצה ביותר מצויה ב - 99.5% מנשאים ובחולים ב- FD, נגרמת כתוצאה מדילוג על אקסון 20. 2. המוטציה הנדירה יותר מצויה רק ב - 0.5% מהחולים ב- FD, ונגרמת כתוצאה משינוי באקסון 19. 3. מוטציה אשר זוהתה לאחרונה, רק במשפחה אחת לא יהודית, נגרמת כתוצאה משינוי באקסון 26. לראש הדף >  מהי הפתולוגיה? עיקר הפגיעה נגרמת למערכת העצבים האוטונומית. המערכת האוטונומית נחלקת לשתיים, מערכת סימפתטית ומערכת פארא-סימפתטית. בבדיקה פתולוגית נראה ירידה בכמות תאי העצב - בנוירונים ובסיבי העצב - באקסונים בעיקר במערכת הסימפתטית. ההפחתה היא פרוגרסיבית ומשמעותית באקסונים של סיבי העצבים בעלי קטרים בינוניים וקטנים הפגיעה פחותה במערכת הפארא-סימפתטית אך יחד עם זאת יש טונוס וגאלי מוגבר. מתרחשים שינויים ניווניים גם בסיבי העצב התחושתיים בעמוד השדרה ובאזורים שונים בגוף. עיקר הפגיעה בסיבים האחראיים לתחושת כאב וטמפרטורה. בחולים המבוגרים יש פגיעה גם בכליה, ביחידות הכליה האחראיות לסינון – גלומרולי, כנראה בגלל הנזק שנגרם לאורך השנים עקב ירידות קיצוניות בלחץ-הדם. קיים גם חסר בסיבי העצב המעצבבים את כלי הדם. הפגיעה הריאתית נגרמת מאספירציות נשנות וגורמת לשינויים דלקתיים כרוניים, לעיתים תמט של אונות ואבצסים.  האם אפשר לזהות מראש מי נשא? כן! משנת 1993 החלו לבצע בדיקות טרום לידתיות לאיתור המחלה בזמן ההריון במשפחות בהן יש כבר ילד חולה אחד לפחות בשיטת התאחיזה עפ"י סמנים גנטיים שהיו קרובים לגן. בינואר 2001 פורסם דבר זיהוי הגן. לאחר מספר חודשים נערכו מעבדות רבות בארץ לביצוע בדיקה לאיבחון FD. כמו שאר בדיקות הסקר הגנטיות, גם הבדיקה ל- FD אינה כלולה בסל הבריאות. הבדיקה כרוכה בתשלום (כ- 150 עד 300 ש"ח). אולם, רב קופות החולים משתתפות חלקית בעלות הבדיקה דרך הביטוח המשלים. הבדיקה הגנטית לנשאים מתבצעת מדגימת דם ורידי ופרט לדקירת המזרק אינה מכאיבה. ככלל- בדיקות הסקר הגנטי של ההורים, כולל ל- FD נעשות פעם אחת במהלך החיים. אך רצוי להתעדכן אם נוספו בדיקות חדשות מאז נבדקתם לאחרונה. במקרה ששני ההורים נשאים יש לבדוק את העובר בכל הריון מחדש.  מי צריך להיבדק? • הבדיקה מומלצת לכל זוגות האשכנזים • לזוגות מעורבים אשר בשושלת המשפחתית יש "נצר אשכנזי" • למי שבמשפחתו היה קרוב חולה במחלה. כיום נבדקת המוטציה השכיחה ב- 99% מהמקרים; רק אם נמצא שאחד מבני הזוג נשא נבדקת גם המוטציה השנייה, הנדירה יותר.  היכן אפשר להיבדק? ניתן לקבל יעוץ גנטי ולבצע את הבדיקה ברב המכונים הגנטיים הקיימים במרכזים הרפואיים השונים וכן בחלק מהמעבדות הפרטיות ומעבדות קופ"ח. כמו שאר הבדיקות הגנטיות (למעט הבדיקה למחלת טיי זקס אותה מממנת המדינה), הבדיקה אינה כלולה בסל שירותי הבריאות. אולם, רב קופות החולים מעניקות הנחה מיוחדת דרך הביטוחים המשלימים. הקופות מבצעות ללא תשלום בדיקות גנטיות לבעלי קרבה ראשונה. (אחים ואחיות) לזוגות הפונים לבצע את "כל סל הבדיקות לאשכנזים" יש הנחה. לזוגות הפונים לבצע את "כל סל הבדיקות לאשכנזים" יש הנחה יחסית לבדיקה בודדת ל- FD רשימת טלפונים של היחידות/ מכונים גנטיים בישראל בי"ח "ברזילי" אשקלון 08-6745456 בי"ח מרכזי "העמק" עפולה 04-6495446 בי"ח "קפלן" רחובות 08-9441384 בי"ח "שיבא" תל-השומר 03-5303060 בי"ח "איכילוב" תל-אביב 03-6974704 בי "ח "הדסה" עין כרם ירושלים 02-6776995 בי"ח "שערי צדק" ירושלים 02-6666035 בי"ח "מאיר" כפר-סבא 09-7472540 בי"ח "אסף הרופא" צריפין 08-9779617 בי"ח "רמב"ם" חיפה 04-8542604 04-8542456 בי"ח "סורוקה" באר-שבע 08-6400749 בי"ח "ביילינסון" פתח-תקווה 03-9377659 בי"ח "רבקה זיו", צפת 04-6828712 בי"ח "וולפסון" חולון 03-5028536 בי"ח "רמת מרפא" פתח תקווה 03-9053535 בי"ח נהרייה 04-9107493 מרכז רפואי "בני ציון" חיפה 04-8359459 רפואי "הרצליה מדיקל סנטר" הרצלייה 09-9592582/437 "מרכז רפואי "אסותא" תל אביב 03-5201515 ניתן לבצע חלק מהבדיקות גם דרך מעבדת קופ"ח מכבי (לבעלי הביטוח המשלים) בעלות מופחתת  אבחון טרום לידתי כאשר 2 בני הזוג נשאים של הגן ל- FD קיים סיכוי של 25% בכל הריון ללידת עובר החולה במחלה. בזוגות אלה ניתן לבצע בדיקה לפני הלידה על מנת לאבחן אם הילד בריא או חולה ולהחליט לגבי המשך ההריון. האבחון יכול להיעשות בשני אופנים: 1. דגימה של סיסי שליה (chorionic villus) ע"י הוצאת פיסה זעירה של שליה לצורך בדיקה גנטית המשקפת את המצב בתאי העובר. הבדיקה מתבצעת בשבוע 11-12 להריון, תוצאות הבדיקה מתקבלות לרב בתוך ימים בודדים. במידה ונמצא כי העובר חולה, ניתן לבצע הפסקת הריון בעזרת שאיבה וגרידת הרחם. 2. בדיקת מי השפיר ע"י שאיבת כמות קטנה של נוזל מי השפיר המקיף את העובר ובהם נשל מתאי העור של העובר. תאים אילו מודגרים במעבדה ומתרבים משך כשלשה שבועות אז מבצעים בהם בדיקה גנטית ל- FD. בדיקת מי השפיר מתבצעת בשבוע 17-18 להריון ותוצאות הבדיקה מתקבלות בערך בשבוע 20-21. במידה ונמצא כי העובר חולה, ניתן לבצע הפסקת הריון על ידי לידה מוקדמת.  אבחון טרום השרשה (PGD) משפחות בהן 2 ההורים נשאים ל- FD אשר עוברות תהליך של הפריית מבחנה (IVF) יכולות להיעזר בטכנולוגיה של אבחון גנטי טרום השרשה- Pre- Implantation Genetic Diagnosis (PGD). בתהליך זה נשאבות ביציות מגופה של האישה לאחר שטופלה בהורמונים מיוחדים. הביציות שנשאבו עוברות תהליך הפריה מעבדתי בזרע הבעל. במידה וההפריה הצליחה, נוצר "עובר", שהוא למעשה 4-8 תאים שעברו חלוקה לאחר ההפריה. בדיקת "אבחון טרום השרשה" נעשית ע"י דגימת תא בודד מתוך כל אחד מה"עוברים" שהתפתחו, עליו מתבצעת בדיקה גנטית לאיתור מחלת FD. ברחם האישה מושתלים רק "עוברים בריאים" ובכך נמנע בד"כ הצורך בבצוע בדיקת סיסי שליה בשבוע 11-12 להריון או הפסקת הריון של עובר חולה. בדיקות לאבחון טרום השרשה בזוגות שהם נשאים ל-FD מתבצעות ביחידה להפריה חוץ גופית בבי"ח איכילוב וביחידה להפריה חוץ גופית בבי"ח הדסה עין-כרם . זוגות המעוניינים לברר פרטים לגבי התהליך מתבקשים לפנות לראש היחידה לגנטיקה ביחידה להפריה חוץ-גופית בבי"ח איכילוב, דר' יובל ירון בטל. 064-266587 או למזכירות היחידות בהדסה עין כרם טל' 02-6777174 ובהר-הצופים בטל' 02-5844957. כתבה: דר' עינת שירן לראש הדף >